ФИРМАГОН пор.д/ин. 120мг фл.№2

Производитель: ФЕРРИНГ ГЕРМАНИЯ
Код ATX: L02BX02
Действующее вещество: Дегареликс
Тип препарата: Антагонисты гормонов

Инструкция ФИРМАГОН пор.д/ин. 120мг фл.№2

Состав

діюча речовина: дегарелікс;

1 флакон містить дегареліксу (у вигляді ацетату) 80 мг або 120 мг,

після розчинення концентрація становить 40 мг/мл або 20 мг/мл;

допоміжні речовини: маніт (Е 421);

1 попередньо наповнений шприц з розчинником містить 4,2 мл або 3,0 мл води для ін’єкцій.

Лікарська форма. Порошок для розчину для ін’єкцій.

Основні фізико-хімічні властивості:

порошок: білий або майже білий ліофілізат у вигляді коржа;

розчинник: прозора безбарвна рідина.

Фармакотерапевтична група. Антагоністи гормонів та аналогічні засоби.

Код ATХ L02B X02.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Дегареліксязується з рецепторами гіпофізарного гонадотропін-рилізинг-гормону (ГнРГ), швидко знижуючи вивільнення гонадотропінів, лютеїнізуючого гормону (ЛГ) та фолікулостимулюючого гормону (ФСГ), і, таким чином, знижує секрецію тестостерону яєчками. Карцинома простати є андрогенчутливою та відповідає на лікування, яке видаляє джерело андрогенів. На відміну від агоністів ГнРГ, блокатори ГнРГ не індукують викид ЛГ з подальшим викидом тестостерону/ стимуляцією росту пухлини, потенційним загостренням симптомів після початку терапії.

Одноразове введення 240 мг Фірмагону, після якого вводять щомісячну підтримуючу дозу 80 мг, швидко знижує рівень ЛГ, ФСГ і, отже, тестостерону. Концентрація дигідротестостерону (ДГТ) у сироватці крові знижується так, як і концентрація тестостерону.

Фірмагон ефективний щодо досягнення і підтримання пригнічення секреції тестостерону нижче рівня медикаментозної кастрації 0,5 нг/мл. Підтримуюча доза 80 мг на місяць призводить до стійкого пригнічення секреції тестостерону у 97 % пацієнтів щонайменше протягом року.

Мікроколивань тестостерону після повторної ін’єкції в ході лікування Фірмагоном не спостерігалося. Середній рівень тестостерону після одного року лікування становив 0,087 нг/мл (міжквартильний інтервал 0,06–0,15), N=167.

Результати підтверджуючого дослідження фази ІІІ

Ефективністьязовим введенням 7,5 мг лейпрореліну пацієнтам із раком передміхурової залози, що потребує антиандрогенної терапії. Усього 620 пацієнтів було рандомізовано в одну з трьох груп лікування, з них 504 (81 %) завершили дослідження. У групі лікування дегареліксом 240/80 мг 41 (20 %) пацієнт вибув із дослідження порівняно з 32 (16 %) у групі, що отримувала лейпрорелін.

Із 610 пацієнтів, які проходили лікування:

  • 31 % мали локалізований рак передміхурової залози;
  • 29 % мали місцево поширений рак передміхурової залози;
  • 20 % мали рак передміхурової залози з метастазами;
  • 7 % мали невизначений метастатичний статус;
  • 13 % мали в анамнезі операцію або променеву терапію, спрямовану на вилікування, та наявне підвищення рівня простатичного специфічного антигену (ПСА).

Вихідні персональні дані були аналогічними в усіх групах. Середній вік становив 74 роки (діапазон від 47 до 98 років). Основною метою було продемонструвати ефективність дегареліксу щодо досягнення та підтримання супресії тестостерону на рівні, нижчому за 0,5 нг/мл, протягом 12 місяців лікування.

Було обрано найнижчу ефективну підтримуючу дозу дегареліксу 80 мг.

Досягнення рівня тестостерону (T) в сироватці крові ≤ 0,5 нг/мл

Фірмагон ефективний для досягнення швидкої супресії тестостерону, див. таблицю 1.

Таблиця 1

Відсоток пацієнтів, які досягли рівня T ≤ 0,5 нг/мл після початку лікування

Період лікування Дегарелікс 240/80 мг Лейпрорелін 7,5 мг
День 1 52 % 0 %
День 3 96 % 0 %
День 7 99 % 1 %
День 14 100 % 18 %
День 28 100 % 100 %

Уникнення коливань тестостерону

Коливання було визначено як рівень тестостерону, що перевищує вихідний на ≥ 15 % протягом перших 2 тижнів.

У жодного з пацієнтів, які отримували лікування дегареліксом, не було коливань тестостерону; спостерігалося середнє зниження рівня тестостерону на 94 % на 3-й день. У більшості пацієнтів, які отримували лікування лейпрореліном, було коливання тестостерону; спостерігалося середнє підвищення рівня тестостерону на 65 % на 3-й день. Ця різниця була статистично значущою (p

Діаграма 1. Відсоткова зміна тестостерону щодо вихідного рівня у групах лікування до 28-го дня (медіана з міжквартильними інтервалами)

Первинною кінцевою точкою дослідження були рівні супресії тестостерону після року лікування дегареліксом або лейпрореліном. Клінічного результату для дегареліксу порівняно з лейпрореліном і антиандрогеном у початковій фазі лікування продемонстровано не було.

Відновлення тестостерону

Проведено дослідження за участю пацієнтів із підвищенням рівня ПСА після місцевої терапії (переважно радикальної простатектомії та променевої терапії), яким вводили Фірмагон протягом семи місяців із подальшим семимісячним періодом спостереження. Середній час до відновлення тестостерону (> 0,5 нг/мл, що перевищує рівень після кастрації) після припинення лікування становив 112 днів (відрахунок від початку періоду спостереження, тобто 28 днів після останньої ін’єкції). Середній час до досягнення рівня тестостерону > 1,5 нг/мл (що перевищує нижню межу нормального діапазону) становив 168 днів.

Довгостроковий вплив

Успішна реакція під час дослідження визначалася як досягнення медикаментозної кастрації на 28-й день і її підтримання до 364-го дня, причому жодна разова концентрація тестостерону не перевищувала 0,5 нг/мл.

Таблиця 2

Сумарна ймовірність досягнення рівня тестостерону ≤ 0,5 нг/мл із 28-го по 364-й день

Назва препарату Кількість пацієнтів Дегарелікс 240/80 мг N=207 Лейпрорелін 7,5 мг N=201
К-сть пацієнтів із клінічною відповіддю 202 194
Частота відповіді (довірчі інтервали)* 97,2 % (93,5; 98,8 %) 96,4 % (92,5; 98,2 %)

* Оцінки Каплана – Мейєра в рамках групи

Зниження рівня ПСА

Розмір пухлин протягом клінічного дослідження безпосередньо не вимірювався, проте спостерігалася непряма відповідь доброякісних пухлин, про що показувало зниження середнього рівня ПСА на 95 % через 12 місяців застосування дегареліксу.

Середній рівень ПСА під час дослідження на вихідному рівні становив:

  • для групи лікування дегареліксом 240/80 мг – 19,8 нг/мл (міжквартильний інтервал: P25 9,4 нг/мл, P75 46,4 нг/мл);
  • для групи лікування лейпрореліном 7,5 мг – 17,4 нг/мл (міжквартильний інтервал: P25 8,4 нг/мл, P75 56,5 нг/мл).

Діаграма 2. Відсоткова зміна ПСА щодо вихідного рівня у групах лікування до 56-го дня (медіана з міжквартильними інтервалами)

Ця різниця була статистично значущою (p

Рівні ПСА знижені на 64 % через два тижні після введення дегареліксу, на 85 % через один місяць, на 95 % через три місяці та лишилися пригніченими (близько 97 %) протягом одного року лікування.

Із 56-го по 364-й день значних розбіжностей між дегареліксом і препаратом порівняння у відсотковій зміні щодо вихідного рівня не було.

Впливєм передміхурової залози

Уєму передміхурової залози було аналогічним до результату, отриманого із застосуванням гозереліну й антиандрогенного захисту.

Вплив на інтервали QT/QTc

У ході підтверджуючих досліджень порівняння Фірмагону та лейпрореліну періодично виконували ЕКГ. Обидва варіанти терапії продемонстрували інтервали QT/QTc, що перевищували 450 мс, у близько 20 % пацієнтів. Порівняно з початковим значенням до кінця дослідження середня зміна QTc для Фірмагону становила 12,0 мс, а для лейпрореліну – 16,7 мс.

Антитіла до дегареліксу

Розвиток антитіл до дегареліксу спостерігався у 10 % пацієнтів після лікування Фірмагоном протягом одного року та у 29 % пацієнтів після лікування Фірмагоном тривалістю до 5,5 року. Немає ознак того, що на ефективність або безпеку лікування Фірмагоном впливає утворення антитіл після лікування тривалістю до 5,5 року.

Фармакокінетика.

Абсорбція

Після підшкірного введення 240 мг дегареліксу при концентрації 40 мг/мл пацієнтам із раком простати AUC0-28 днів становила 635 (602–668) день*нг/мл, максимальна концентрація (Сmax) становила 66 (61–71) нг/мл та спостерігалася через tmax 40 (37–42) годин. Середні мінімальні значення становили 11–12 нг/мл після першої дози та 11–16 нг/мл після підтримуючих доз 80 мг у концентрації 20 мг/мл. Сmax дегареліксу в плазмі крові знижується у двофазовому режимі із середнім термінальним періодом напіввиведення (t1/2) приблизно 29 днів для підтримуючої дози. Тривалий період напіввиведення після підшкірного введення є наслідком дуже повільного вивільнення дегареліксу з депо, що формується у місцях введення. Фармакокінетичні параметри препарату залежать від його концентрації у розчині для ін’єкцій. Таким чином, зі збільшенням концентрації Сmax та біодоступність мають тенденцію до зниження, у той час як період напіввиведення збільшується. Тому не слід застосовувати інші, ніж призначено, концентрації.

Розподіл

Об’ємязування з білками плазми крові становило приблизно 90 %.

Метаболізм

Дегареліксєктом звичайної деградації пептидів під час проходження його через гепатобіліарну систему, більша частина його виділяється у вигляді пептидних фрагментів з калом. Після підшкірного введення фармакологічно активних метаболітів у плазмі крові не виявлено. Дослідження in vitro показали, що дегарелікс не є субстратом для системи цитохрому CYP450 людини.

Виведення

У здорових чоловіків приблизно 20–30 % однієї внутрішньовенної дози дегареліксу виводиться нирками. Припускають, що 70–80 % виводиться через гепатобіліарну систему. Кліренс дегареліксу при введенні одноразової внутрішньовенної дози 0,864–49,4 мкг/кг у здорових чоловіків літнього віку становив 35–50 мл/год/кг маси тіла.

Окремі групи пацієнтів

Пацієнти з порушенням функцій нирок

За участю пацієнтів із порушенням функцій нирок фармакокінетичні дослідження не проводили. Нирками виводиться в незміненому вигляді всього 20–30 % введеної дози дегареліксу. Популяційний аналіз фармакокінетики за даними дослідження фази ІІІ показав, що кліренс дегареліксу у пацієнтів із нирковою недостатністю від легкого до помірного ступеня тяжкості знижується на 23 %, тому підбір дози пацієнтам із нирковою недостатністю від легкого до помірного ступеня тяжкості не рекомендується. Дані про пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю обмежені, тому щодо таких пацієнтів слід дотримуватися особливої обережності.

Пацієнти з порушеннями функцій печінки

Дегарелікс вивчали в ході фармакокінетичного дослідження за участю пацієнтів із порушеннями функцій печінки від легкого до помірного ступеня тяжкості. Ознак посиленого впливу в пацієнтів із порушеннями функцій печінки порівняно зі здоровими добровольцями не спостерігалося. Підбір дози пацієнтам з печінковою недостатністю від легкого до помірного ступеня тяжкості не потрібний. Застосування пацієнтам із тяжкою печінковою недостатністю не вивчалося, тому щодо цієї групи пацієнтів слід дотримуватися застережних заходів.

Клінічні характеристики.

Показання. Лікування дорослих чоловіків із розповсюдженим гормонозалежним раком передміхурової залози.

Протипоказання. Гіперчутливість до дегареліксу або до будь-якого іншого компонента препарату.

Фірмагон не призначений для застосування жінкам та дітям.

Лекарственная форма

Фармакологическая группа

                      

Фармакологические свойства

Показания

Противопоказания

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействия

Особенности по применению

Применение в период беременности или кормления грудью

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Способ применения и дозы

Дети

Передозировка

Клінічний досвід щодо наслідків гострого передозування Фірмагону відсутній.

У кожному випадку передозування за пацієнтом слід встановити спостереження, а за необхідності – проводити підтримуючу терапію.

Побочные эффекты

Побічні реакції, що найбільш часто спостерігалися під час терапії дегареліксом у ході підтверджуючого дослідження фази III (N = 409), були або пов’язані з очікуваними фізіологічними ефектами пригнічення секреції тестостерону, у тому числі з припливами та збільшенням маси тіла (виявлено відповідно у 25 % і 7 % пацієнтів, які отримували лікування протягом одного року), або були побічними ефектами в місці ін’єкції. Транзиторний озноб, гарячка або грипоподібний стан були зареєстровані протягом кількох годин після прийому препарату (у 3 %, 2 % і 1 % пацієнтів відповідно).

Побічні реакції в місці ін’єкції, які в основному проявлялися болем та еритемою, виявлені у 28 % і 17 % пацієнтів відповідно, менш частими були набряки (6 %), затвердіння (4 %) та утворення вузликів (3 %). Ці явища спостерігалися найчастіше на тлі стартової дози, тоді як під час проведення підтримуючої терапії дозою 80 мг частота цих подій на 100 ін’єкцій становила 3 для болю та

Побічні реакції розподілено за системами органів та частотою виникнення: дуже поширені (≥ 1/10); поширені (≥ 1/100 до

Частота побічних реакцій, про які повідомлялося у 1259 пацієнтів, які проходили лікування впродовж загалом 1781 пацієнто-року у дослідженнях фаз ІІ і ІІІ, та у післяреєстраційний період.

Розлади з боку крові і лімфатичної системи. Поширені: анемія*. Рідкісні: нейтропенічна гарячка.

Розлади з боку імунної системи. Непоширені: гіперчутливість. Рідкісні: анафілактичні реакції.

Розлади метаболізму. Поширені: збільшення маси тіла*. Непоширені: гіперглікемія/ цукровий діабет, підвищення рівня холестерину, зниження маси тіла, зниження апетиту, зміна рівня кальцію в крові.

Розлади з боку психіки. Поширені: безсоння. Непоширені: депресія, зниження лібідо*.

Розлади з боку нервової системи. Поширені: запаморочення, головний біль. Непоширені: зниження розумової діяльності, гіпестезія.

Розлади з боку органів зору. Непоширені: затьмарення зору.

Розлади з боку серця. Непоширені: серцеві аритмії (у тому числі фібриляція передсердь), серцебиття, подовження інтервалу QT*. Рідкісні: інфаркт міокарда, серцева недостатність.

Порушення з боку судин. Дуже поширені: припливи*. Непоширені: артеріальна гіпертензія, вазовагальна реакція (включаючи гіпотензію).

Розлади з боку дихальної системи та органів грудної клітки. Непоширені: диспное.

Розлади з боку шлунково-кишкового тракту. Поширені: діарея, нудота. Непоширені: запор, блювання, абдомінальний біль, дискомфорт у ділянці живота, сухість у роті.

Розлади з боку гепатобіліарної системи. Поширені: підвищення рівнів печінкових трансаміназ. Непоширені: підвищення рівня білірубіну, підвищення рівня лужної фосфатази.

Розлади з боку шкіри і підшкірної клітковини.янка, вузликове висипання, алопеція, свербіж, еритема.

Розладиязової системи та сполучної тканини.язові спазми, набряк/скутість суглобів.

Розлади з боку сечовидільної системи. Непоширені: полакіурія, невідкладний позив до сечовипускання, дизурія, ніктурія, ниркова недостатність, нетримання сечі.

Розлади з боку репродуктивної системи і молочних залоз. Поширені: гінекомастія*, атрофія яєчок*, еректильна дисфункція*. Непоширені: тестикулярний біль, біль у грудях, тазовий біль, подразнення в ділянці статевих органів, порушення еякуляції.

Загальні розлади та реакції в місці введення. Дуже поширені: реакції у місці ін’єкції. Поширені: озноб, гарячка, підвищена втомлюваність*, грипоподібний стан. Непоширені: нездужання, периферичний набряк.

*Фізіологічні наслідки пригнічення секреції тестостерону.

Опис окремих побічних реакцій

Зміни лабораторних показників.

Зміни лабораторних показників розглядалися протягом одного року лікування в підтверджуючому дослідженні фази III (N = 409) і були в тому ж діапазоні як для дегареліксу так і для ГнРГ-агоніста лейпрореліну, який був використаний як препарат порівняння. Суттєве зростання (в 3 рази вище верхньої межі норми) печінкових трансаміназ (АЛТ, АСТ і ГГТ) на тлі лікування обома препаратами було помічено в 2–6 % пацієнтів із нормальними значеннями таких показників до лікування. Суттєве зменшення значення гематологічних показників – гематокриту (≤ 0,37) і гемоглобіну (≤ 115 г/л) – було відзначено відповідно в 40 % і 13–15 % пацієнтів з початково нормальними показниками. Поки невідомо, якою мірою це зменшення значення гематологічних показників було обумовлено наявністю раку простати і якою мірою це було наслідком андрогенної блокади. Відхилення від норми рівня калію (≥ 5,8 ммоль/л), креатиніну (≥ 177 мкмоль/л) та азоту сечовини крові (≥ 10,7 ммоль/л) у пацієнтів із нормальними значеннями до початку лікування було відзначено у 6 %, 2 % і 15 % пацієнтів, які отримували дегарелікс, та 3 %, 2 % і 14 % пацієнтів, які отримували лейпрорелін, відповідно.

Зміни ЕКГ.

Зміни ЕКГ, які спостерігали протягом одного року лікування в підтверджуючому дослідженні фази III (N = 409), були в тому ж діапазоні як для дегареліксу, так і для ГнРГ-агоніста лейпрореліну, який використовували як препарат порівняння. У трьох (

Відсутність впливу власне дегареліксу на серцеву реполяризацію (QTcF), частоту серцевих скорочень, АВ-провідність, серцеву деполяризацію або ж морфологію T- або U-хвиль було підтверджено в ході ретельного QT-дослідження у здорових добровольців (N=80), які отримували внутрішньовенну інфузію дегареліксу протягом 60 хв, із досягненням середнього значення Cmax 222 нг/мл, що приблизно у 3–4 рази більше за значення Cmax, отримане при лікуванні раку передміхурової залози.

Срок годности

3 роки.

Не застосовувати після закінчення терміну придатності, зазначеного на упаковці.

Условия хранения

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 °С. Не заморожувати. Зберігати в недоступному для дітей місці.

Упаковка

1ємом наповнення 4,2 мл), 1 адаптером для флакона, 1 голкою для введення та 1 стержнем поршня в картонній упаковці.

2ємом наповнення 3,0 мл), 2 адаптерами для флакона, 2 голками для введення та 2 стержнями поршня в картонній упаковці.

Категория отпуска

За рецептом.

Производитель

Феррінг ГмбХ, Німеччина/Ferring GmbH, Germany.

Адрес

Вітланд 11, 24109 Кіль, Німеччина/Wittland 11, 24109 Kiel, Germany.

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *